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曲贝替定——来自海洋的抗肌肉组织肿瘤化合物 | MCE

2023-03-12 12:16:05

都以者：MedChemExpress

迄今为止所，常用以 STS 的放射放射治疗用药为蒽外环类用药如抗病毒 (ADM)、隐外环磷酰(IFO) 、外环磷酰 (CTX) 、顺铂 (DDP) 等。但是，为了解决部份患儿不简单并用蒽外环类和酰类用药放射治疗，或并用这些用药放射治疗不能接纳的关键问题，仍需找借助于新用药放射治疗方案。

曲贝替定 (Trabectedin; ET-743) 是一种从洪都拉斯被囊动物红树林海蛸(Ecteinascidia turbinata) 体内分离萃取借助于来的醚化剂，是第一个海洋缺少的新型抗结节病灶用药。很多缺少于海洋的天然产物兼具非常新颖的化学结构设计和契合的药理功用机制。

图 1. 曲贝替定化学结构设计及其与 DNA 双螺旋小沟转化示例[2]

曲贝替定是一种四氢隐亚胺生物碱，可以通过契合又独有的功用机制展现借助于抗病灶功用 (图1)。

曲贝替定能够通过转化 DNA 来阻止有丝分裂：两个稠合的四氢隐亚胺外环与 DNA 小沟的特定序列阳离子转化，使 DNA 的双螺旋造成隐常，并干扰 TC-NER 系统里面 XPG 蛋白质的正常人系统，从而归因于 DNA 双链断裂。曲贝替定可以负面影响细胞周期和磷酸化特异性表达，造成了病灶细胞的凋亡。曲贝替定还可以充当病灶微外环境调节剂，通过调节病原体检查点诱导病灶病原体系统，展现借助于功用病灶的病原体放射治疗功用；在果蝇模型里面，曲贝替定还可以减少病灶组织和血液系统里面的单核/巨噬细胞比例和诱导病灶血管生成；抗生素的曲贝替定还可以诱导很多增生细胞特异性和趋化特异性的造成，如 CCL2、CXCL8、IL6、VEGF 等。自上十五世纪从洪都拉斯鞘里面萃取借助于来之后，曲贝替定在流行病学前所动物模型若无除了相当多的抗病灶活性，在流行病学试验下一阶段表现借助于了对结节性疾病的放射治疗功用。2007 年曲贝替定获取成员国同意用以放射治疗结节性疾病。2015 年，曲贝替定获取 FDA 同意上市，用以接纳过蒽外环类用药放射治疗的患有不必动手术或转移脂肪性疾病或上皮细胞性疾病患儿的放射治疗。除了结节性疾病，曲贝替定也在拉丁美洲、加拿大等北部获取同意用以放射治疗铂类用药寻常的病症胃癌。除了 STS 及胃癌之外，迄今为止所曲贝替定在流行病学下一阶段还被用以包括结节瘤 (脂肪瘤) 及单一瘤 (癌症等) 在内的多种病灶里面。而且如前所所述，曲贝替定不但可以都以为放射放射治疗用药直接展现借助于抗病灶功用，还可以都以为病灶病原体微外环境的调节剂，展现借助于病灶病原体放射治疗的功用，其在病灶生物学的为基础研究和流行病学下一阶段原则上有广阔的应用于空间。